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Esclerosis Múltiple: Terapia de remielinización en ensayo clínico
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03/09/2014 | Chicago

La revista Neurology de la American Academy of Neurology ha publicado un artículo de Pedro Brugarolas y Brian Popko donde informan sobre los resultados del ensayo clínico en Fase I de un posible futuro fármaco para la esclerosis múltiple basado en la terapia de remielinización, el anti-lingo-1.

Reproducimos el artículo traducido, el cual se puede consultar en versión original aquí.

Con un número de nuevos medicamentos aprobados, la última década ha visto un enorme progreso en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Todos los medicamentos actuales funcionan disminuyendo la inflamación a través de la modulación del sistema inmune, y, aunque han sido muy eficientes en la reducción de la tasa de recaídas, su impacto en el curso de la enfermedad crónica es desconocida. Un pensamiento actual en la comunidad terapéutica de EM es que los fármacos que mejoran la remielinización puede ser más eficaces en la reducción de la discapacidad a largo plazo. Esta hipótesis se basa en la observación de que la discapacidad en la EM aumenta con la edad a medida que la capacidad de los oligodendrocitos para remielinizar disminuye. El apoyo adicional para esta hipótesis proviene de estudios preclínicos que muestran que la promoción de remielinización, bien mediante el trasplante de células madre para la mielinización o por mejora farmacológica de los procesos de mielinización endógenos reducen la gravedad clínica en modelos animales de EM. En este número de Neurology® Neuroinmunología y neuroinflamación, Tran et al. se acogen a esta posibilidad, en su emocionante paso adelante, a través del informe de los resultados de la fase I de ensayos clínicos del primer medicamento dirigido a promover la reparación de la mielina. 
 
El fármaco en estudio es un anticuerpo monoclonal llamado BIIB033. Los anticuerpos monoclonales se están convirtiendo en agentes terapéuticos muy populares debido a su alta afinidad y especificidad a su objetivo, que se traduce en tratamientos seguros y selectivos. Además, su protección de patente ventajosa en comparación con los medicamentos tradicionales y su sencillo (aunque caro) proceso de desarrollo hacen que estas nuevas terapias sean más codiciadas por las compañías farmacéuticas. En el presente artículo, los autores informan que el fármaco en estudio es seguro y la tasa de efecttos adversos es baja, que es el objetivo principal de los ensayos de fase I. Estos resultados oportunos son importantes para los médicos y pacientes que están considerando inscribirse en el ensayo ya en curso de fase II. 
 
BIIB033 se dirige a LINGO-1, una proteína expresada en oligodendrocitos y neuronas que se ha demostrado que inhiben naturalmente la diferenciación de oligodendrocitos y mielinización. También se ha visto que esta proteína aumenta la expresión de los precursores de oligodendrocitos en las lesiones de EM. Estos descubrimientos condujeron a la hipótesis de que inhibidores de LINGO-1 pueden aumentar la remielinización, que se demostró más tarde usando un anticuerpo anti-LINGO-1 en varios modelos animales de desmielinización. LINGO-1 es una proteína receptora que interacciona con repeticiones ricas en leucina y la inmunoglobulina que contiene el dominio Nogo y se ha demostrado que interactúan con EGFR, ErB2, NgR1, y los receptores TrkB en el SNC. BIIB033 está pensado para interrumpir todas o algunas de estas interacciones, conduciendo a la activación de las vías críticas para la mielinización (figura). 
 
 
FIGURA Posibles vías de señalización que el anticuerpo anti-LINGO-1 puede modular. La especificidad celular de estas interacciones aún no se ha aclarado por completo
 
La mayoría de los anticuerpos monoclonales, y BIIB033 no es una excepción, tienen una baja penetración en el sistema nervioso central, lo que sugiere que las dosis muy altas pueden ser necesarias para obtener un efecto terapéutico. En este artículo, así como en el ensayo en curso de fase II, se han utilizado dosis de hasta 100 mg / kg. Los investigadores midieron la concentración de BIIB033 en LCR y concluyeron que dosis superiores a 10 mg / kg puede resultar en concentraciones en el SNC equivalentes a aquellas que muestran mejorar la remielinización en modelos animales de EM. Sorprendentemente, en este estudio, la concentración de BIIB033 en el LCR no parece correlacionarse con la dosis administrada, lo que necesita ser mejor aclarado en futuros estudios. 
 
Uno de los inconvenientes de las terapias de anticuerpos es que los pacientes pueden desarrollar una respuesta inmune contra la molécula terapéutica, haciendo que el fármaco ya no sea útil en esos pacientes. En este artículo, se evaluó la tasa de producción de anticuerpos contra BIIB033 y nos pareció que es baja. Si bien esto es alentador, en este estudio los pacientes recibieron sólo 1 o 2 dosis del fármaco, que no es representativa del paradigma terapéutico en el largo plazo. Por desgracia, también encontraron anticuerpos contra BIIB033 en un individuo tratado con placebo (falsos positivos), lo que indica que puede ser necesario un mejor ensayo. 
 
Tal vez el mayor desafío para realizar terapias de reparación de la mielina en la clínica, es la manera de supervisar la eficacia. Aunque el objetivo de este ensayo de fase I fue simplemente para evaluar la seguridad y tolerabilidad, se hicieron incluir varios puntos finales de diagnóstico para evaluar la integridad de la mielina. Los pacientes fueron sometidos a resonancia magnética convencional y no convencional. Sin ninguna sorpresa, los autores encontraron que la RM convencional, así como recuperación de inversión atenuada de fluido (FLAIR) y la tractografía o imagen con tensores de difusión (DTI), no eran muy útiles para detectar cambios en la mielina. También utilizaron la relación de transferencia de magnetización, una nueva técnica de resonancia magnética que tiene como objetivo mostrar los cambios de mielina, que parecían prometedores. No obstante, los métodos precisos para evaluar la remielinización son críticas, y hasta la fecha no existen herramientas plenamente validadas para cuantificar este proceso reparativo. Otros esfuerzos de investigación en curso para desarrollar enfoques para monitorear los cambios en la mielina son trazadores de PET, que pueden proporcionar la sensibilidad y la especificidad requerida para esta importante tarea. 
 
El ensayo de fase II para BIIB033 se llevará a cabo en combinación con Avonex (interferón beta), que es uno de los fármacos antiinflamatorios de primera línea para la EM actualmente en uso. Esta es una consideración importante, ya que en primer lugar la nueva mielina recién formada necesitará ser protegida de la autoinmunidad que resulte de la desmielinización. Será alentador si este enfoque combinatorio proporciona un beneficio equivalente a los antiinflamatorios más potentes y de más riesgo utilizados en la actualidad, cuando las terapias de primera línea no proporcionan beneficio. 
 
Ahora hemos llegado a un punto de inflexión potencial en las terapias de EM. Durante la última década se ha ejercido un esfuerzo considerable para desarrollar estrategias terapéuticas para mejorar la reparación de la mielina. Estos intentos se han basado en gran medida en un importante cuerpo de datos que ha definido los factores intrínsecos y extrínsecos que impulsan la maduración de los oligodendrocitos y el proceso de mielinización. El ensayo anti-LINGO-1 es, probablemente, el primero de muchos que pondrán a prueba las drogas que han demostrado que mejoran la remielinización en modelos murinos (ratones). Pronto sabremos si este enfoque proporcionará un beneficio para los pacientes con EM, lo que sería la primera evidencia de que la mejora de la reparación de la mielina puede alterar el curso de esta enfermedad. Aunque el jurado aún está deliberando sobre el ensayo de fase II, el veredicto de fase I es prometedor. 
 

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